重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，小脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的注意到至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个不能预防，疗法或康复的癌症。基因及周围环境被相信是引发该病的极为重要因素。其当中，髓系细胞核2当中隐含触发蛋白（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因。近日，斯坦福大学医学院的一项从新研究课题确实，TREM2的自愿性基因时会导致脑部当中的免疫细胞核——小外膜细胞核能量密度通货膨胀。当这些细胞核在能量密度积欠前提临时工时，它们不能有效地清洗酶黑斑的积攒，因而不能保护轴突免受酶黑斑的损害。β-淀粉样酶是一种黏性酶，它是轴突在行使较长时间从新功能时消除的一种甲酸。如果这些酶质仍未被进一步清洗，聚集形成黑斑块，它就时会损害附近的轴突。β-淀粉样酶黑斑块是阿尔茨海默病的主要生化构造之一。Marco Colonna教授问道，“每个人都有一些酶黑斑，但这些小外膜细胞核的活动能阻碍黑斑块对轴突的损害程度。”如果小胶细胞核从新神经性，脑部就时会不够快神经退化的过程。如果这些细胞核从新功能不够强盛，脑部就可以延时这个过程。”这项研究课题结果确实，如果能让小外膜细胞核保持能量密度适当中，那么我们就需要下降神经损害，预先阻止老年痴呆症重病者境况认知衰退。图片来源：Cell能量密度积欠的小外膜细胞核自噬被抑制小外膜细胞核是脑部当中的清洁工，它们释放出来并破坏死亡者的细胞核，微生物和分子结构碎片。Colonna和他的同事之前的研究课题之前确实，较长时间的小外膜细胞核需要包围酶黑斑，遏制损害区域。然而，欠缺TREM2的肠道的小外膜细胞核不能启动这些从新功能，它们时会任由酶黑斑不够广泛地扩散并损害轴突。为了证实为何携带某种TREM2基因的小外膜细胞核不能启动自己的职责，Colonna、研究课题生研究课题管理人员Tyler Ulland和北京师范大学Wilbur Song及同事们构建了极易消除淀粉样黑斑和敲除TREM2的肠道。当研究课题管理人员在显微镜下仔细观察小外膜细胞核时，他们注意到这些细胞核内消除了大量的自噬囊荷叶（autophagic vesicles），这些自噬出现异常热衷的小外膜细胞核打算消化道自身的酶质。结合生物合成组学和RNA测序，研究课题管理人员注意到这种出现异常自噬与mTOR回波通道缺点有关，而mTOR回波通道能阻碍ATP低水平和生物合成间接地，这意味着小外膜细胞核的能量密度储存量即将消耗掉。接下来，研究课题管理人员仔细观察了携带了自愿性TREM2基因的老年痴呆症重病者解剖的小外膜细胞核。这些细胞核的自噬系统比如问道被过度抑制。在AD基本概念肠道（5XFAD）当中，其会TREM2时会使自噬出现异常热衷。图片来源：Cell为小外膜细胞核供能，丧失其释放出来从新功能研究课题管理人员表明，如果TREM2欠缺导致了能量密度匮乏，那么为小外膜细胞核提供额外的能量密度确实能时会丧失它们的临时工意志力。研究课题管理人员用一种能量密度丰富的有机化合物——Cyclocreatine处理过程肠道小外膜细胞核，果然注意到这些小外膜细胞核重从新包围了淀粉样酶黑斑块。为了证明这种有机化合物是否能下降细胞培养脑部的损害，研究课题管理人员给敲除TREM2的肠道喝水了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果注意到，在喝水Cyclocreatine的肠道的脑部当中，小外膜细胞核包围酶黑斑，轴突损害总体下降。Ulland问道：“如果你可用小外膜细胞核的生物合成意志力，你可以下降很多损害。这确实，小外膜细胞核需要状况较佳才能处理过程这些对轴突的威胁。”能量密度可用（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD基本概念肠道的轴突。（蓝色：淀粉样酶黑斑。黑色：小外膜细胞核）图片来源：Cell寻找有着类似Cyclocreatine从新功能的气态Cyclocreatine和它的萘肌酸（creatine）被作为膳食可用剂出售来增肌。然而，这些有机化合物与肺炎、肝脏癌症和生物合成关键问题有关。研究课题管理人员之前开始评估其他需要大力支持能量密度生物合成，同时又未Cyclocreatine药物的有机化合物。Colonna问道:“我们尖锐反对去商店为你的父母或兄弟姐妹购买Cyclocreatine。摄入Cyclocreatine，特别是仍然摄入，时会有甚为严重的风险。”TREM2是小外膜细胞核上的一种微小蛋白，它的基因增加了重病老年痴呆症的风险，这确实从新功能齐全的小外膜细胞核在脑部外敌癌症的意志力当中起着极为重要作用。Colonna问道:“我们打算试图证实能否让小外膜细胞核过极度热衷从而使它们的从新功能比较长时间前提不够强盛。如果只能丧失较长时间从新功能，那么小外膜细胞核疗法只时会对那些小外膜细胞核实际上缺点的人有用。但是如果能使小外膜细胞核过度热衷，这种疗法确实对每个人都有用。这是一种像是的不够进一步。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell